Cortisol zu hoch, Nebennierenschwäche: was davon stimmt

Ein von der International Society of Psychoneuroendocrinology eingesetztes Expertenpanel um Stalder sichtete die Methodenevidenz und legte verbindliche Standards fest.

Die Gültigkeit des Erwachensanstiegs hängt kritisch davon ab, ob die erste Speichelprobe wirklich im Moment des Aufwachens genommen wird. Der Konsens verlangt objektive Kontrolle der Abnahmetreue, standardisierte Instruktion, Berücksichtigung von Kovariaten, definierte Abnahmeprotokolle und festgelegte Auswertungsstrategien.

Für dich heißt das: Der Erwachensanstieg ist ein Forschungsinstrument mit strengen Bedingungen. Ein Testkit, das ohne Kontrolle der Abnahmezeit nach Hause geschickt wird, erfüllt diese Bedingungen nicht.

Eine Gruppe um Hellhammer, Erstautorin damals am Department of Psychobiology der Universität Trier, maß den Cortisolanstieg nach dem Aufwachen an sechs aufeinanderfolgenden Tagen und wertete ihn mit Strukturgleichungsmodellen aus.

Der Anstieg eines einzelnen Tages wird zu einem großen Teil von situativen Faktoren bestimmt und nur zu einem kleinen Teil von stabilen Personenmerkmalen. Für ein verlässliches stabiles Maß sind je nach Kennzahl zwei bis sechs Messtage nötig.

Für dich heißt das: Nicht Speichel ist das Problem. Ein einzelner Messtag ist das Problem. Was du an diesem einen Morgen misst, ist zu einem großen Teil dieser eine Morgen.

Ein Team um Perogamvros verglich Frauen unter Östrogen beziehungsweise Pille, Personen mit einer nicht funktionsfähigen Variante des Bindungsglobulins und gesunde Kontrollen vor und nach 20 mg Hydrocortison, intravenös und oral.

Nach intravenöser Gabe waren Fläche unter der Kurve und Halbwertszeit des Gesamt-Serumcortisols in der Pillen-Gruppe deutlich höher und in der Mangel-Gruppe deutlich niedriger als bei Kontrollen. Freies Cortisol und die Speichel-Marker unterschieden sich zwischen Mangel-Gruppe und Kontrollen dagegen nicht. Ehrlicherweise gehört der zweite Teil dazu: Auch beim freien Cortisol lagen Fläche unter der Kurve und Halbwertszeit in der Pillen-Gruppe höher als bei den Kontrollen. Die Autoren halten deshalb fest, dass Frauen unter Östrogenen möglicherweise stärker Glukokortikoiden ausgesetzt sein können.

Für dich heißt das: Wenn du die Pille nimmst und dein Gesamtcortisol im Blut hoch aussieht, kann das am Transportprotein liegen und nicht an der Nebenniere. Das ist bei Frauen einer der häufigsten Gründe für einen scheinbar auffälligen Wert. Eine Entwarnung ist es deshalb noch nicht. Es ist ein Grund, den Wert nicht allein stehen zu lassen.

Elena Valassi fasste in einer Übersichtsarbeit die Daten des European Registry on Cushing's Syndrome zusammen, mit 1.564 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten, davon 1.045 hypophysär, 385 adrenal und 89 mit ektoper ACTH-Bildung.

Am häufigsten waren Gewichtszunahme bei 83 Prozent, Bluthochdruck bei 79 Prozent, Hautveränderungen bei 76 Prozent und Muskelschwäche bei 70 Prozent. Diabetes mellitus lag bei 32 Prozent, Depression bei 35 Prozent. Zwischen Symptombeginn und Diagnose lagen im Mittel zwei Jahre, bei einer hohen Zahl konsultierter Fachleute.

Für dich heißt das: Ein Cushing-Syndrom sieht selten nach nur müde aus. Es kommt als Muster. Gewicht, Blutdruck, Haut, Kraftverlust, oft dazu Zyklusveränderung und nachlassende Libido.

Eine Gruppe um Galm durchsuchte fünf Datenbanken bis August 2018 und fasste 139 Studien mit 14.140 Teilnehmenden in einer hierarchischen Meta-Analyse zusammen, mit Vergleich von sieben Verfahren bei Erwachsenen.

Der 1-mg-Dexamethason-Hemmtest über Nacht erreichte eine Sensitivität von 98,6 Prozent bei einer Spezifität von 90,6 Prozent. Das spätabendliche Speichelcortisol kam auf 95,8 Prozent Sensitivität und 93,4 Prozent Spezifität, das freie Cortisol im 24-Stunden-Urin auf 94,0 und 93,0 Prozent.

Für dich heißt das: Speichel ist als Material nicht das Problem. Speichelcortisol schneidet für die Cushing-Frage sehr gut ab, wenn es spät am Abend abgenommen und an einem validierten Grenzwert gemessen wird.

Eine europäische Leitliniengruppe um Fassnacht überarbeitete 2023 die internationale Leitlinie zu Nebennieren-Zufallsbefunden, mit vier vordefinierten klinischen Fragen und aktualisierten systematischen Übersichten.

Jede Person mit einem Nebennieren-Zufallsbefund braucht eine hormonelle Abklärung inklusive Metanephrinen und 1-mg-Dexamethason-Hemmtest, Grenzwert Serumcortisol 50 Nanomol pro Liter. Für Werte oberhalb dieses Grenzwerts ohne offenkundiges Cushing-Syndrom führt die Leitlinie den Begriff milde autonome Cortisolsekretion ein und beschreibt für diese Gruppe ein erhöhtes Risiko für Begleiterkrankungen und Sterblichkeit.

Für dich heißt das: Es gibt eine reale Zone zwischen normal und Cushing. Sie hat einen Namen, einen Grenzwert und einen Nachsorgeplan. Und sie ist etwas völlig anderes als ein Stadienmodell der Erschöpfung.

Husebye und Kollegen fassten in einer eingeladenen Lancet-Übersicht Ursachen, Klinik, Diagnostik und Therapie der Nebennierenrindeninsuffizienz zusammen.

Leitsymptome sind ungewollter Gewichtsverlust, Appetitverlust, Blutdruckabfall beim Aufstehen, tiefe Erschöpfung, Muskel- und Bauchschmerzen sowie Natriummangel; bei der primären Form zusätzlich Hautverdunkelung und Salzhunger. Etwa 50 Prozent der Betroffenen erleben nach der Diagnose eine Nebennierenkrise. Trotz moderner Ersatztherapie sind Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit vermindert und die Sterblichkeit erhöht.

Für dich heißt das: Wenn zur Erschöpfung Gewichtsverlust, Kreislaufschwäche im Stehen und Salzhunger gehören, ist das ein anderer Weg als jede Stress-Deutung. Diese Kombination gehört ärztlich abgeklärt und nicht in ein Speichelprofil.

Eine GRADE-basierte Leitliniengruppe um Bornstein, mitgetragen von der European Society of Endocrinology und der American Association for Clinical Chemistry, stützte sich auf zwei eigens beauftragte systematische Übersichten.

Referenzverfahren ist der kurze Corticotropin-Test mit 250 Mikrogramm. Wenn das nicht möglich ist, dienen morgendliches Plasma-ACTH plus Cortisol als Screening. Zur Ursachenklärung folgt ein validierter Test auf 21-Hydroxylase-Antikörper. Ausdrücklich empfohlen werden Schulung zur Dosisanpassung bei Krankheit, ein Notfallausweis und ein Notfallpräparat zur Injektion.

Für dich heißt das: Eine echte Nebennierenrindeninsuffizienz wird nicht über ein Speichelprofil festgestellt, sondern über einen Stimulationstest. Und wer sie hat, braucht Notfallausweis und Notfallmedikament, nicht nur ein Rezept.

Eine Gruppe um Broersen durchsuchte sieben Datenbanken bis Februar 2014 und schloss 74 Arbeiten mit insgesamt 3.753 erwachsenen Cortison-Anwenderinnen und -Anwendern ein, die auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz getestet worden waren.

Nach Anwendungsform reichte der Anteil mit Nebennierenrindeninsuffizienz von 4,2 Prozent bei nasaler Anwendung bis 52,2 Prozent nach Injektion in ein Gelenk. Nach Dosis reichte er von 2,4 Prozent bei niedriger bis 21,5 Prozent bei hoher Dosis. Bei Asthma stieg er mit der Dauer von 1,4 Prozent unter 28 Tagen auf 27,4 Prozent über einem Jahr.

Für dich heißt das: Nicht nur Tabletten zählen. Sprays, Cremes und Gelenkspritzen können die eigene Achse ebenfalls dämpfen. Wer nach einer Cortisonbehandlung anhaltend unspezifische Beschwerden hat, gehört getestet, und zwar bevor über Nebennierenschwäche nachgedacht wird.

Cadegiani und Kater von der Nebennieren- und Hypertonie-Einheit der Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, durchsuchten PubMed, MEDLINE und Cochrane bis April 2016 mit zehn Suchbegriffen rund um Nebenniere, Erschöpfung, Burnout und Cortisol.

Von 3.470 gefundenen Arbeiten erfüllten 58 die Kriterien, davon 33 an Gesunden und 25 an symptomatischen Personen. Am häufigsten geprüft wurden das direkte Aufwachcortisol, der Cortisol-Erwachensanstieg und der Speichel-Cortisolrhythmus. Das Ergebnis: nahezu durchgängig widersprüchliche Befunde, unabhängig von Validierung und Qualität der eingesetzten Tests. Als Limitation nennen die Autoren unter anderem eine nicht belastbare, endokrinologisch nicht anerkannte Methodik der Cortisol-Erhebung.

Für dich heißt das: Es ist nicht so, dass niemand nachgesehen hätte. Es wurde nachgesehen, und die Befunde ergeben kein Bild. Das ist der Unterschied zwischen unerforscht und erforscht ohne belastbares Ergebnis.

Miller, Chen und Zhou fassten die widersprüchliche Literatur zu chronischem Stress und der Funktion der Achse beim Menschen meta-analytisch zusammen.

Ein großer Teil der Unterschiede erklärt sich aus Merkmalen des Stressors und der Person. Besonders wichtig ist der Zeitfaktor: Die Hormonaktivität ist bei Stressbeginn erhöht und nimmt mit der Zeit ab. Stressoren, die die körperliche Unversehrtheit bedrohen, mit Trauma verbunden und unkontrollierbar sind, gehen mit einem hohen, flachen Tagesprofil einher. Bei Menschen mit posttraumatischer Belastungsstörung ist die Aktivität niedriger.

Für dich heißt das: Ob dein Cortisol hoch oder niedrig ausfällt, hängt davon ab, wann gemessen wird und um welche Art von Belastung es geht. Ein Vierstufenmodell bildet das nicht ab.

Chida und Steptoe, Erstautor damals an der Psychobiology Group, Department of Epidemiology and Public Health, University College London, werteten 147 auswertbare Studien aus 62 Artikeln aus und trennten dabei den Anstieg nach dem Aufwachen von der Gesamtmenge über den Aufwachzeitraum.

Der Anstieg war positiv mit Arbeitsstress und allgemeinem Lebensstress verbunden und negativ mit Erschöpfung, Burnout und Ausgebranntsein. Die Gesamtmenge über den Aufwachzeitraum war positiv mit allgemeinem Lebensstress und negativ mit posttraumatischer Belastung verbunden.

Für dich heißt das: Genau hier liegt der Grund, warum das Stadienmodell so plausibel klingt. Es gibt tatsächlich Befunde in beide Richtungen. Aber sie hängen an der Art der Belastung, nicht an einem Verlauf von Stufe eins bis vier.

Danhof-Pont, van Veen und Zitman durchsuchten MEDLINE und EMBASE nach Studien, die Biomarker zwischen Menschen mit und ohne Burnout vergleichen, und rechneten Meta-Analysen, wo es methodisch möglich war.

31 Studien zu 38 Biomarkern gingen ein. Die Meta-Analysen zeigten keine Unterschiede für den Cortisol-Erwachensanstieg, für den Erwachensanstieg nach Dexamethason-Gabe, für Blutcortisol und für den Blutdruck. Das Fazit der Autorinnen und Autoren: kein brauchbarer Biomarker für Burnout, wesentlich wegen der schlechten Vergleichbarkeit der Studien.

Für dich heißt das: Für den Zustand, den die meisten meinen, wenn sie Nebennierenschwäche sagen, existiert bislang kein Laborwert, der ihn bestätigen oder ausschließen könnte.

Stetler und Miller fassten 671 Effektstärken aus 361 Studien mit 18.454 Personen zusammen und verglichen Cortisol, ACTH und CRH zwischen depressiven und nicht depressiven Menschen.

Depressive Personen zeigten erhöhtes Cortisol mit einer Effektstärke von d gleich 0,60 und erhöhtes ACTH mit d gleich 0,28, aber kein erhöhtes CRH. Beschränkt auf Studien mit methodischen Mindeststandards halbierte sich der Cortisol-Effekt nahezu auf d gleich 0,33. Am größten waren die Unterschiede bei älteren stationär behandelten Menschen mit melancholischer oder psychotischer Ausprägung.

Für dich heißt das: Wenn Cortisol bei schwerer Erschöpfung überhaupt in eine Richtung geht, dann bei Depression eher nach oben. Das ist das Gegenteil dessen, was das Erschöpfungsmodell erwartet.

Eine Gruppe um Tak wertete 85 Studien zu Chronischem Erschöpfungssyndrom, Fibromyalgie und Reizdarmsyndrom aus und rechnete zusätzlich eine Meta-Regression möglicher Einflussgrößen.

Über alle drei Störungsbilder hinweg war das Basalcortisol tendenziell niedriger, ohne statistische Signifikanz. Getrennt betrachtet fand sich ein signifikant niedrigeres Basalcortisol beim Chronischen Erschöpfungssyndrom, mit einer standardisierten Mittelwertdifferenz von minus 0,14 und einem Intervall, das bis null reicht. Bei Fibromyalgie zeigte es sich nur in der Untergruppe der Frauen, beim Reizdarmsyndrom gar nicht. In der Meta-Regression blieben allein die Art der Störung und weibliches Geschlecht als unabhängige Vorhersagegrößen übrig.

Für dich heißt das: Selbst dort, wo die Erschöpfung am schwersten ist, findet sich kein durchgängig niedriges Cortisol. Der Effekt ist klein und sein Intervall berührt die Null.

Eine Gruppe um Stalder wertete 124 Teilstichproben aus 66 unabhängigen Studien mit insgesamt 10.289 Personen zum Haarcortisol aus.

Belastete Gruppen zeigten insgesamt 22 Prozent höhere Haarcortisolwerte. Getrennt betrachtet zeigte sich die Erhöhung nur, wenn die Belastung zum Untersuchungszeitpunkt noch andauerte, dann mit plus 43 Prozent, während bei vergangener oder beendeter Belastung kein bedeutsamer Unterschied blieb. Bei Angststörungen einschließlich posttraumatischer Belastungsstörung lagen die Werte um 17 Prozent niedriger. Für selbst berichteten Stress und Niedergeschlagenheit fanden sich keine konsistenten Zusammenhänge.

Für dich heißt das zweierlei. Wenn ein Verfahren auf laufende Belastung reagiert, dann dieses. Und selbst dort deckt sich das Laborergebnis nicht zuverlässig mit dem, was du subjektiv spürst.

Eine Gruppe um Debono untersuchte prospektiv 220 Personen mit hohem Risiko für eine Nebennierenrindeninsuffizienz. Zu Hause beim Aufwachen wurde eine Speichelprobe genommen, danach folgte in der Klinik der ACTH-Stimulationstest. Gemessen wurde Speichel-Cortison per Massenspektrometrie, finanziert vom National Institute for Health Research.

Die Häufigkeit einer Nebennierenrindeninsuffizienz lag im Stimulationstest bei 44 Prozent. Die Fläche unter der ROC-Kurve für das Speichel-Cortison betrug 0,95. Grenzwerte mit mindestens 95 Prozent Sensitivität und Spezifität ergaben einen negativen Vorhersagewert von 96 Prozent und einen positiven von 95 Prozent. Bei 70 Prozent der Teilnehmenden lieferte der Speichelwert dieselbe Information wie der Stimulationstest, und 83 Prozent bevorzugten die Abnahme zu Hause.

Für dich heißt das: Ein Heimtest kann sehr gut sein. Zwei Einschränkungen gehören dazu. Gemessen wurde Cortison und nicht Cortisol. Und die Frage war die nach einer Unterfunktion, nicht die nach einer Nebennierenschwäche.

Leproult und Kollegen an der Universität Chicago maßen Plasma-Cortisolprofile über 32 Stunden bei gesunden jungen Männern, unter normalem Schlaf, unter teilweisem Schlafentzug und unter vollständigem Schlafentzug.

Veränderungen zeigten sich nur am Abend nach der Entzugsnacht. Nach teilweisem Schlafentzug lagen die Cortisolwerte zwischen 18 und 23 Uhr am Folgetag um 37 Prozent höher, nach vollständigem Schlafentzug um 45 Prozent. Der Beginn der abendlichen Ruhephase verzögerte sich um mindestens eine Stunde.

Für dich heißt das: Eine einzige schlechte Nacht verschiebt die Kurve am nächsten Abend messbar nach oben. Das ist die schnellste Stellschraube an der Achse, und sie kostet nichts.

Spiegel, Leproult und Van Cauter ließen elf junge Männer sechs Nächte mit nur vier Stunden Bettzeit verbringen und verglichen das mit sechs Erholungsnächten mit zwölf Stunden Bettzeit.

Unter Schlafschuld war die Glukosetoleranz schlechter und der Thyreotropin-Spiegel niedriger. Die Abend-Cortisolwerte waren erhöht und die Aktivität des sympathischen Nervensystems gesteigert.

Für dich heißt das: Nicht nur Cortisol verschiebt sich. Blutzuckerverwertung und Schilddrüsenregelung gehen mit. Das kann erklären, warum sich chronischer Schlafmangel wie ein hormonelles Problem anfühlen kann, ohne dass eine Drüse erkrankt wäre.

Eine Gruppe um Ken-Dror fasste 22 Studien zusammen, davon 16 prospektive Kohorten mit 385 Teilnehmenden und 6 randomisierte kontrollierte Studien mit 252 Teilnehmenden, bei einem mittleren Alter von 41 bis 62 Jahren.

Unter CPAP sank das Plasma-Cortisol in den Kohortenstudien um eine standardisierte Mittelwertdifferenz von minus 0,28 und in den randomisierten Studien um minus 0,39. Der systolische Blutdruck sank um 5,4 mmHg, der diastolische um 3,3 mmHg. Die Autorinnen und Autoren ordnen unbehandelte Schlafapnoe ausdrücklich auch als Quelle falsch positiver Befunde bei Cushing-Verdacht ein.

Für dich heißt das: Wenn du schnarchst, Atemaussetzer beobachtet wurden oder du morgens wie gerädert aufwachst, gehört das gesucht, bevor Cortisol gedeutet wird. Eine Behandlung kann dann beides günstig beeinflussen.

Pascoe, Thompson und Ski werteten 42 randomisierte kontrollierte Studien aus, die Verfahren mit Yoga-Haltungen, mit oder ohne achtsamkeitsbasierte Stressreduktion, gegen eine aktive Kontrollgruppe verglichen.

Gegenüber der aktiven Kontrolle zeigten sich niedrigeres Abendcortisol, niedrigeres Aufwachcortisol, niedrigerer ambulanter systolischer Blutdruck, niedrigere Ruheherzfrequenz, veränderte hochfrequente Herzratenvariabilität sowie niedrigerer Nüchternblutzucker, Cholesterin und LDL. Die Autorinnen und Autoren betonen ausdrücklich die Heterogenität der eingeschlossenen Verfahren.

Für dich heißt das: Der Vergleich gegen eine aktive Kontrolle ist entscheidend, denn er schließt reine Zuwendungseffekte weitgehend aus. Was diese Verfahren gemeinsam haben, ist Regelmäßigkeit, nicht eine bestimmte Technik.

Hill und Kollegen ließen zwölf aktive, mäßig trainierte Männer an getrennten Tagen je 30 Minuten bei 40, 60 und 80 Prozent der maximalen Sauerstoffaufnahme belasten, dazu eine 30-minütige Ruhe-Kontrolle, bei kontrollierter Tageszeit, Ernährung und Vorbelastung.

Die Cortisolveränderung von vor zu nach der Einheit betrug in der Ruhe-Kontrolle minus 6,6 Prozent, bei 40 Prozent Intensität plus 5,7 Prozent, bei 60 Prozent plus 39,9 Prozent und bei 80 Prozent plus 83,1 Prozent. ACTH stieg nur bei 80 Prozent signifikant an. Nach Korrektur für den Plasmavolumen-Rückgang senkte die niedrige Intensität das Cortisol sogar.

Für dich heißt das: Bewegung ist keine Einbahnstraße. Ruhiges Ausdauertempo scheint das Cortisol eher zu senken, harte Einheiten hoben es in dieser Untersuchung deutlich an. Zwölf Männer, eine einzelne akute Belastung, keine Aussage über Langzeiteffekte und keine über Frauen.